Alternative strategies for deciphering the genetic architecture of childhood Pre-B acute lymphoblastic leukemia

La leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) est une maladie génétique complexe. Malgré que cette maladie hématologique soit le cancer pédiatrique le plus fréquent, ses causes demeurent inconnues. Des études antérieures ont démontrées que le risque à la LLA chez l’enfant pourrait être influencé par des gènes agissant dans le métabolisme des xénobiotiques, dans le maintient de l’intégrité génomique et dans la réponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes études doctorales, j’ai tenté de disséquer davantage les bases génétiques de la LLA de l’enfant en postulant que la susceptibilité à cette maladie serait modulée, au moins en partie, par des variants génétiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrôle G1/S du cycle cellulaire et la réparation des cassures double-brin de l’ADN. En utilisant une approche unique reposant sur l’analyse d’une cohorte cas-contrôles jumelée à une cohorte de trios enfants-parents, j’ai effectué une étude d’association de type gènes/voies biologiques candidats. Ainsi, j’ai évaluer le rôle de variants provenant de la séquence promotrice de 12 gènes du cycle cellulaire et de 7 gènes de la voie de réparation de l’ADN, dans la susceptibilité à la LLA. De tels polymorphismes dans la région promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener à des différences dans les niveaux d’expression des gènes pouvant influencer le risque à la maladie. En combinant différentes méthodes analytiques, j’ai évalué le rôle de différents mécanismes génétiques dans le développement de la LLA chez l’enfant. J’ai tout d’abord étudié les associations avec gènes/variants indépendants, et des essaies fonctionnels ont été effectués afin d’évaluer l’impact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et l’activité promotrice allèle-spécifique. Ces analyses ont mené à quatre publications. Il est peu probable que ces gènes de susceptibilité agissent seuls; j’ai donc utilisé une approche intégrative afin d’explorer la possibilité que plusieurs variants d’une même voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont été soumis pour publication. En outre, le développement précoce de la LLA, voir même in utero, suggère que les parents, et plus particulièrement la mère, pourraient jouer un rôle important dans le développement de cette maladie chez l’enfant. Dans une étude par simulations, j’ai évalué la performance des méthodes d’analyse existantes de détecter des effets fœto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrôles. J’ai également investigué l’impact des effets génétiques agissant via la mère sur la susceptibilité à la LLA. Cette étude, récemment publiée, fût la première à démontrer que le risque de la leucémie chez l’enfant peut être modulé par le génotype de sa mère. En conclusions, mes études doctorales ont permis d’identifier des nouveaux gènes de susceptibilité pour la LLA pédiatrique et de mettre en évidence le rôle du cycle cellulaire et de la voie de la réparation de l’ADN dans la leucémogenèse. À terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases génétiques de la LLA, et conduiront au développement d’outils cliniques qui amélioreront la détection, le diagnostique et le traitement de la leucémie chez l’enfant.

Accroissement de la prévalence du TDA/H, de la consommation de psychostimulants et des symptômes dépressifs : l’importance du contexte social évaluée à partir des effets d’âge, de période et de cohorte

La présente thèse de doctorat visait d’abord à valider les résultats des études antérieures démontrant un accroissement de la prévalence des problèmes de santé mentale et ensuite, à évaluer l’importance du contexte social dans l’explication des changements de prévalence, à partir des effets d’âge, de période et de cohorte. L’atteinte de ces objectifs s’est faite à partir de deux études empiriques, chacune ciblant sa propre problématique en santé mentale. La première étude, basée sur les données de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) de Statistique Canada, a permis de conclure à un accroissement réel de la prévalence du diagnostic de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDA/H) et de la consommation de psychostimulants chez les enfants canadiens entre 1994 et 2007. Toutefois, cette tendance n’est ni constante, ni universelle, puisque des effets de période et d’âge apparaissent clairement : l’augmentation des prévalences est uniquement remarquée dans les années 2000, et survient seulement chez les enfants d’âge scolaire. L’identification d’inégalités de prévalence dues à la période historique et à l’âge des enfants souligne l’importance du contexte social dans la problématique du diagnostic de TDA/H et de la consommation de psychostimulants. La seconde étude a été réalisée à partir des données du Panel Study of Belgian Households (PSBH) et cherchait à expliquer l’accroissement des symptômes dépressifs observé ces vingt dernières années chez les adultes belges. L’utilisation de l’analyse multiniveaux longitudinale permettant la distinction des effets d’âge et des effets de cohortes a été privilégiée. Bien que l’intensité des symptômes dépressifs ait varié de manière relativement importante chez les individus au cours des années 1990, nos conclusions démontrent que les symptômes auto-rapportés de dépression sont davantage associés aux conditions de vie, qu’à la personnalité. L’augmentation résulte d’un effet de la succession des cohortes, où les individus des cohortes les plus récentes rapportent toujours une plus grande intensité de symptômes dépressifs que les individus des cohortes précédentes. Les membres d’une même cohorte de naissance partagent donc des expériences communes à un âge similaire, ce qui a un impact durable sur leurs comportements et sur leur santé mentale. De manière générale, les résultats des deux articles empiriques ont, chacun à leur manière, confirmé la réalité de l’accroissement des problèmes de santé mentale dans les sociétés occidentales contemporaines, et permis de constater que la prévalence diffère selon l’âge et la cohorte de naissance des individus, ainsi que selon la période historique, renforçant ainsi l’hypothèse de l’importance des facteurs sociaux dans l’étiologie des problèmes de santé mentale. Bien que la nature de ces facteurs n’ait pu être testée de manière directe, de nombreuses explications sociales furent tout de même proposées. À cet égard, des changements dans les normes comportementales associées à l’âge, dans les normes sociales, dans la conceptualisation des troubles mentaux, des modifications dans la sphère éducative, ainsi que des innovations pharmacologiques, médicales et technologiques constituent des explications sociales aux effets d’âge, de période et de cohorte qui ont été observés.

Paraphilic Coercive Disorder : Behavioral Markers and Validity of Diagnostic Criteria

Le présent projet doctoral vise à considérer les lacunes dans la documentation scientifique sur le Trouble Paraphilique Coercitif (TPC) en mettant l’accent sur la validité des critères diagnostiques proposés pour inclusion dans le DSM-5 et les marqueurs comportementaux. À ce fait, les données archivées d’individus ayant sexuellement agressé des femmes adultes ont été étudiées. La thèse est constituée de trois articles empiriques. Le premier article présente des résultats clés découlant des analyses, élaborés dans les articles subséquents. Le second (N = 47) évalue les fréquences observées du TPC, la validité et l’impact du recours au nombre minimal de victimes comme critère diagnostique, ainsi que les indices prédisant la récidive sexuelle. Le troisième article (N = 52) compare les groupes diagnostiques sur une série de comportements délictuels, tels que les gestes sexuels et les comportements violents, dans le but d’identifier les marqueurs comportementaux associés avec la propension au viol qui pourraient assister dans le processus diagnostique. Dans le même ordre d’idées, nous avons créé des typologies de violeurs à partir des gestes sexuels commis, d’un côté, et des comportements violents, de l’autre côté. Conséquemment, les caractéristiques des typologies ainsi obtenues et leur association avec le TPC furent examinées. Dans l’ensemble, nos résultats ne soutiennent pas le recours au nombre de victimes. Nos données suggèrent que, globalement, les violeurs avec le TPC utilisent un niveau de gestes sexuels plus envahissant et un niveau de violence moindre que les violeurs n’ayant pas ce diagnostic, et que l’exhibitionnisme et l’attouchement pourraient servir de marqueurs comportementaux pour le TPC. En outre, les violeurs avec le TPC sont caractérisés davantage par demande indécente, exhibitionnisme, attouchement, masturbation, tentative de pénétration et pénétration digitale que par pénétration vaginale et sodomie. De plus, ces derniers font moins recours à l’utilisation d’armes, semblent ne pas frapper/donner des coups à la victime et sont caractérisés par la manipulation plutôt que par le recours aux menaces de mort, force excessive et utilisation d’armes. En somme, nos données soulignent la nécessité de s’appuyer sur une combinaison de méthodes d’évaluation afin d’améliorer la validité diagnostique et discriminante du TPC.

Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique.

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement. Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé. Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués. En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK.